即皇帝位后，建文帝依赖齐泰、黄子澄等人，将削藩付诸实际行动。建文帝削藩的第一个目标就是周王朱。建文帝密令李景隆以北上备边的名义兵临开封，趁周王毫无准备之际突然将其抓捕，送至京师。
在削藩问题上，朝臣本来有着不同的意见。
建文帝原本以为自己已经准备好了天罗地网，擒拿朱棣只是早晚的事，但他明显低估了燕王的能力。战争开始之前，建文帝以防边为名，调走了燕王的护卫士兵，又派张（bǐnɡ)、谢贵到北平监视燕王的一举一动，宋忠统兵3万驻军开平，另在山海关、临清皆有军队协防，将燕王紧紧包围起来。只是建文帝没有想到，朱棣有统兵作战的经验，临危不乱，先后荡平了周围的军队。
明故宫石螭首八月，建文帝命耿炳文将兵13万伐燕，兵败退守真定。九月，命李景隆将兵50万出征。李景隆只会纸上谈兵，没有实际作战经验，失败在所难免。建文帝知道李景隆的平庸后，启用保卫济南的功臣盛庸为将，取得了东昌之役的胜利，但这也无法改变燕王势力逐渐增强的事实。建文三年十二月，燕王朱棣反守为攻，率军直趋南京。
应该说，建文帝在位的4年，所积极推行的政策基本上是正确的，也是深得民心的，那又为何以失败而告终呢？这与他削藩策略失误有直接关系。他一直视燕王朱棣为最大的威胁，然而他并没有果断地直指燕王而是先削了其他五藩，给了朱棣充分的准备时间。当初户部侍郎郭任认为先削五王在战略上犯了错误，主张尽快用兵燕王："天下事，先本后末则易成。今南京朝天宫日储粮粟、备军实，果为何者？而北讨周，南讨湘，削燕之举则经年无期，实为舍本而图其末。用兵贵乎神速，锐气既竭，姑息随之，正所谓强弩之末不能穿鲁缟，臣恐朝廷将坐而自困耳。"郭任这段话在今天看来无疑是正确的，但建文帝当时并没有意识到。
因削藩而失去帝位，这是建文帝事前没有想到的。当燕王朱棣攻下南京后，建文帝的下落成为人们关注的焦点。
难觅遗踪，建文帝的结局到底怎样，众说纷纭，莫衷一是，成为明史第一谜案。因为建文帝在太祖严苛统治之后，力行宽政，所以他的遭遇引起了无数人的同情，他的下落就格外引人好奇，在各种野史、戏剧里可以看到人们无尽的猜测和演绎。
**说。
出亡说。《太宗实录》的可靠性为人们所质疑，因为朱棣就曾经三次修改《太祖实录》，目的就是要美化自己，为自己夺取皇位寻找冠冕堂皇的理由。《太宗实录》所记的建文帝**事，就有很多人持怀疑的态度。由于永乐朝的政治高压、文网严密，对建文帝出亡之事没有留下记载。天顺、正德朝之后，严峻的政治环境有所好转，关于建文帝出亡说的史料开始多起来。
们发现，越是早的史料越是含糊，越是晚的史料越是具体。万历二年十月，12岁的神宗曾向张居正问及建文帝下落一事，张居正回答："国史不载此事，但先朝故者相传，言建文皇帝当靖难师入城，即削发披缁，从间道走出，后云游四方，人无知者。"可见首辅张居正也倾向于建文帝出亡之说。值得注意的是，民间传闻已经入天子耳中，而且这时谈论建文帝出亡已经不再是禁忌话题。关于建文帝出亡一事，谷应泰《明史纪事本末》中的记载最具有代表性。他认为建文帝并为**，而是在大臣的保护下由密道逃出南京。
建文四年夏六月乙丑，帝知金川门失守，长吁，东西走，欲自杀。翰林院编修程济曰："不如出亡。
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